Desde el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares de Estados Unidos, realizaron una investigación que caracterizó una mutación que inactiva el canal de potasio Kv2.1 en la membrana de las neuronas, lo que podría llevar a indagar más pistas sobre los mecanismos que causan Encefalopatía Epiléptica Infantil (EEI).
El estudio
Los canales iónicos son proteínas de la membrana celular que se abren por estímulos mecánicos como el voltaje. Cuando este varía, se produce un cambio de conformación en una zona del canal llamada “sensor de voltaje”, que está conectada, a su vez, a otra denominada “poro”.
Este poro actúa como la vía de paso de iones (potasio, sodio, calcio, etcétera) desde dentro de la célula hacia fuera, al medio extracelular, o viceversa, un flujo que produce una corriente y se puede medir. El correcto funcionamiento de los canales iónicos asegura que células excitables como las neuronas funcionen, se activen y propaguen el impulso nervioso.
En esta ocasión, los investigadores se dedicaron a profundizar sobre el canal de potasio Kv2.1, presente en el sistema nervioso central, donde su activación e inactivación son cruciales para regular la actividad eléctrica intrínseca de las neuronas.
También se sabe que mutaciones en el gen que codifica para este canal causan EEI, que provoca convulsiones en algunos bebés, niños y niñas. Los mecanismos por los que estas mutaciones producen la enfermedad –de varios tipos– no están claros, pero este estudio puede ayudar a esclarecerlos.
Estructura en 3D del canal
Para entender mejor cómo funciona el canal o proteína Kv2.1, los autores han determinado primero su estructura tridimensional mediante microscopía criogénica electrónica. Esta técnica, junto a estudios electrofisiológicos, les han ayudado a entender cómo las mutaciones pueden producir la enfermedad.
Así, “estudiando múltiples mutaciones que causan encefalopatías epilépticas descubrimos una, llamada mutación F412L, que acelera la inactivación de este canal de potasio, haciendo que virtualmente no funcione”, destacaron los investigadores.
Por tanto, sería posible que la función de las neuronas que tengan el canal mutado se vea afectada y esto de lugar a la enfermedad, aunque se necesitan experimentos en neuronas y modelos animales para entender mejor el efecto de la mutación.
El nexo hidrofóbico
Sin embargo, el hallazgo de la mutación F412L ha permitido descubrir una región o “nexo hidrofóbico” (que repele el agua) que controla la inactivación del canal de potasio y, seguramente, también otros, como los de sodio y calcio, según los autores.
El nexo hidrofóbico del canal de potasio aparece también en los canales de sodio y calcio, lo que sugiere que el mecanismo de inactivación a través de él podría actuar en todos ellos. De confirmarse, esto podría explicar las mutaciones que modifican la inactivación de los canales de sodio y calcio, indispensables para la creación del potencial de acción de las neuronas y de las células cardiovasculares, que hasta ahora no tenían explicación.
Además, este nexo hidrofóbico podría ser relevante como sitio de unión de fármacos que regulan los canales iónicos. Algunos medicamentos modulan su actividad, estabilizándolos en el estado inactivo. Las dihidropiridinas que se usan para tratar la hipertensión, por ejemplo, actúan a través de este mecanismo con los canales de calcio, aunque no se conocen todos los detalles.
Según los autores, dada su naturaleza hidrofóbica, este nexo podría ser el lugar donde las dihidropiridinas y otros medicamentos se están uniendo. Futuras investigaciones en este campo con diferentes canales y sustancias que estabilizan su estado inactivado podrían ayudar a entender mejor cómo se unen en el nexo hidrofóbico y funcionan.
De esta forma, se abre la puerta a nuevos proyectos de diseño de fármacos y péptidos específicos para tratar enfermedades relacionadas con estos canales iónicos.
FUENTE: Rosario3
